CMV en zwangerschap

Een update voor zorgverleners

Natuurlijk verloop

Cytomegalovirus (CMV) is een dubbelstrengig DNA virus, behorend tot de herpes viridae. Transmissie gebeurt voornamelijk via contact met lichaamsvochten (voornamelijk speeksel maar ook urine, bloed, moedermelk, stoelgang). Na een primaire infectie blijft het virus latent aanwezig ter hoogte van epitheelcellen en macrofagen. Een reactivatie met productie van viruspartikels kan op elk moment optreden. Het is nog onbekend welke factoren reactivatie triggeren. Ook een secundaire infectie met aan ander subtype is mogelijk.

​

Via hematogene verticale transmissie koloniseert CMV de placenta en veroorzaakt placentitis; dit zorgt voor placentaire insufficiëntie, relatieve hypoxemie en uiteindelijk foetale groeirestrictie. Het virus gedraagt zich neurotroop met een natuurlijke aantrekking tot en replicatie in de cellen van het centraal zenuwstelsel. Vooral de germinale matrix is gevoelig voor virale infestatie vanwege het snel-delend en hoog metabool karakter van het weefsel. Neurologische schade is rechtstreeks te wijten aan de virale infectie of onrechtstreeks aan de inflammatoire respons en de relatieve hypoxie bij ernstige placentitis.

​

Bij volwassenen verloopt een CMV infectie meestal asymptomatisch en zelf-limiterend; symptomen zijn mild en lijken op een Epstein-Barr virus infectie (keelpijn, koorts, gezwollen lymfeklieren, verstoorde leverfunctietesten).

Bij immuun-gecompromitteerden en tijdens de zwangerschap kan CMV tot ernstige gevolgen leiden.

​

Epidemiologie

De seroprevalentie van CMV is sterk afhankelijk van leeftijd, regio en socio-economische status. In geïndustrialiseerde landen ligt de seroprevalentie bij vrouwen van vruchtbare leeftijd tussen 40 en 50%. De prevalentie van congenitale CMV wordt geschat op 0.7-1.5% per jaar. 

​

Het risico op foetomaternele infectie is afhankelijk van de aard en het tijdstip van infectie. Een primaire infectie leidt in 20-40% tot foetale infectie, in tegenstelling tot een reactivatie of secundaire infectie waarbij het risico slechts 0.2-2% bedraagt. 

​

Een primaire infectie tijdens de periconceptuele periode of het eerste trimester heeft een transmissie risico van 15-30%. Het risico op ernstige foetale gevolgen beloopt 20-30%.

​

Later in de zwangerschap, na een primaire infectie tijdens het tweede en derde trimester bedraagt het risico op foetale transmissie respectievelijk 50 en 70%. Infecties in het tweede en derde trimester veroorzaken evenwel zelden (0.5%) ernstige foetale gevolgen.

Dit illustreert het belang van screening voor CMV in het eerste trimester van de zwangerschap (<14w). 

​

​

 

 

 

 

 

Aanbevelingen voor opvolging tijdens de zwangerschap 

 

Maternale screening

Screening naar CMV serologie is enkel nuttig tot 14w zwangerschapsduur en berust op de detectie van IgM en IgG antilichamen en de aviditeit van de IgG antilichamen in het maternale serum.

​

Aanbevolen screeningsmomenten: 

- Indien mogelijk preconceptioneel. Dit is het enige moment waarop de test wordt terugbetaald. 

- Screening tijdens intake op 6-8w en herhaling gelijktijdig met de NIPT test op 12-14w.

​

De patiente heeft een recente infectie met CMV opgelopen wanneer

1) IgM + met duidelijke seroconversie van IgG negatief naar IgG positief

2) IgM + met stijging van de IgG titer en lage IgG aviditeit (<35).

​

Interpretatie van de resultaten:

1) IgM+ en IgG-

Een recente infectie is mogelijk; herhaal de bloedname binnen 1-2w.

Bij een seroconversie van IgG wordt een primo-infectie bevestigd en is de patiënt kandidaat voor de TreatCMV studie. 

​

2) IgM- en IgG-

Er is geen recente infectie. Patiënt is vatbaar voor een primaire infectie waardoor het insisteren op hygiënische preventieve maatregelen belangrijk wordt. Indien <14w zwangerschap, test opnieuw voor 14 weken.

​

3) IgM+ en IgG+

- Lage aviditeit (<35%): recente infectie (< 3 maanden geleden). De patiënt is kandidaat voor de TreatCMV studie.

- Hoge aviditeit (>50%): infectie > 3 maanden geleden met persisterende IgM antilichamen. Een secundaire infectie of reactivatie kan niet worden uitgesloten. Hygiënische preventieve maatregelen blijven belangrijk.

​

4) IgM- en IgG+

De patiënt maakte reeds eerder een CMV infectie door. Een secundaire infectie of reactivatie kan niet worden uitgesloten. Hygiënische preventieve maatregelen blijven belangrijk.

​

​

​

​

​

​

​

Preventieve hygiënische maatregelen

​

​

​

​

​

​

​

 

Er is een significante reductie van primaire infecties met een factor 2,5 tot 6 bij zwangeren die op de hoogte zijn van hun negatieve CMV serologie en de preventie maatregelen in acht nemen. 

 

Er wordt veel onderzoek gedaan naar vaccineren tegen CMV maar tot op heden zijn er geen klinisch bruikbare vaccins beschikbaar.

 

Follow-up bij  serologie indicatief voor een recente primo infectie

​

Secundaire preventie

1) Hyperimmunoglobulinen

Observationele studies (met duidelijke, gelimiteerde inclusie criteria) hebben aangetoond bij een primo-infectie tijdens het eerste trimester van de zwangerschap de maternale toediening van CMV hyperimmunoglobulinen tot een significant reductie van de maternale transmissie leidt (van gemiddeld 30% naar10%). Vooral de kostprijs (de dosis is afhankelijk van het maternaal lichaamsgewicht, niet vergoed voor deze indicatie) en de intraveneuze toedieningswijze vormen belemmerende factoren om immunoglobulines standaard aan te bevelen.

 

2) Antivirale middelen

Een recente randomized controlled trial toont dat maternale inname van Valaciclovir de verticale transmissie met 66% vermindert. Valaciclovir heeft een hoge biologische beschikbaarheid en voldoende aanwezigheid in vruchtwater na orale inname. In deze dubbel blinde studie werden 90 patiënten gerandomiseerd voor de inname van Valaciclovir 8g/d of placebo. Bij amniocentese werden significant minder foetale CMV infecties vastgesteld in de Valaciclovir groep vergeleken met de placebogroep (11% vs. 30%; p=0.027). Naast de reductie in foetale infecties toont deze studie eveneens een hoge compliantie en goede tolerenatie van Valaciclovir aan. Deze resultaten werden recent nog eens bevestigd in een systematic review.

Vandaag is Valaciclovir nog niet geregistreerd voor de preventie van congenitale CMV en kan het enkel aangeboden worden in onderzoekssetting (zie verder "TreatCMV trial"). 

​

Er is onderzoek lopende naar nieuwe antivirale middelen zoals Letermovir en Maribavir.

​

Amniocentese

Na een maternele seroconversie kan een foetale infectie opgespoord worden in het vruchtwater. Via excretie van het virus in de foetale urine wordt CMV via PCR opspoorbaar 6 tot 8 weken na de maternele seroconversie. De negatief predictieve waarde van de PCR-test in het vruchtwater is significant hoger na een interval van 8 weken tussen seroconversie en amniocentese. De infectiestatus van de foetus kan met grote nauwkeurigheid worden aangetoond of uitgesloten. Een amniocentese rond 20 weken heeft in ervaren handen slechts een risico van 0,2% op complicaties zoals miskraam en/of bloeding . 

​

Interpretatie van de resultaten: 

1) Amniocentese CMV PCR positief: Het risico op ernstige foetale gevolgen verhoogt tot 25%. Tweewekelijkse opvolging met expertise echografie en een MRI rond 28-30 weken worden aanbevolen.

​

2) Amniocentese CMV PCR negatief: Het risico op ernstige foetale gevolgen verlaagt tot 0.5%. Expertise echografie wordt aanbevolen op 28-30w. 

​

Het risico op een vals negatief resultaat is 8%, wanneer er nog geen transmissie plaatsvond op moment van de amniocentese. Bij deze foetussen is de kans op een symptomatische foetale infectie bewezen <1%.

​

Beeldvorming

Een foetale infectie vertoont een grote fenotypische variatie. Aan de hand van seriële prenatale echografie en neurosonografie worden geassocieerde letsels opgespoord en wordt een inschatting gemaakt van de potentiële foetale/neonatale uitkomst.

 

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

 

 

De combinatie van een positieve PCR voor CMV in het vruchtwater, foetale neurosonografische opvolging (transabdominaal en transvaginaal) en een foetale MRI, verhoogt de sensitiviteit om foetale hersenafwijkingen op te sporen tot 95%.

​

Behandeling

Er is tot op heden geen behandeling voor een foetale CMV infectie beschikbaar tijdens de zwangerschap. Er loopt onderzoek naar de effectiviteit van antivirale middelen als Valaciclovir voor tertiaire preventie.

​

TreatCMV trial

In 2024 startte een multicentrische prospectieve cohort studie naar secundaire preventie van CMV met Valaciclovir. Het betreft een samenwerking tussen UZ Leuven, UZA Antwerpen, UZ Brussel, UZ Gent, ZAS Antwerpen, AZ Sint-Jan Brugge en Ziekenhuis Oost-Limburg gefinancierd vanuit het FWO. 

​

Doel

- Het beoordelen van de effectiviteit van Valaciclovir als secundaire preventie bij maternale CMV in de Vlaamse populatie. 

- Het evalueren van de langetermijn veiligheid van Valaciclovir voor moeder en kind

- Het verhogen van de bewustwording rond CMV

- Het instellen van een gestandaardiseerd screeningsprotocol in Vlaanderen

- Een kosten-effectiviteitsanalyse van screening en behandeling

​

Outcome

1) Primaire outcome:

Aantal congenitale CMV infectie op amniocentese (en bevestigd op postnataal urinestaal) na behandeling met Valaciclovir. 

​

2) Secundaire outcomes:

- Ontstaan  en evolutie van CMV gerelateerde afwijkingen op beeldvorming.

- Langetermijn effecten op neurologische ontwikkeling, evenwicht en gehoor. 

- Maternale en foetale veiligheid van Valaciclovir

​

Inclusiecriteria

- Bevestigde primaire CMV infectie: IgG seroconversie of positieve IgM met stijgende IgG titers en een lage aviditeit. 

- t.e.m. 13w6d zwangerschapsduur

- >18 jaar

- Geen gekend nier- of leverlijden of immuundeficiëntie         

​

Patiëntentraject

- Een zwangere kan in de studie geincludeerd worden bij een bevestigde primaire CMV infectie t.e.m. 13w6d zwangerschap. Patiënt dient meerderjarig te zijn. 

​

- De patiënte wordt zo snel als mogelijk verwezen naar een van de 7 deelnemende centra.

​

- Na informed consent kan de patiënte opteren om met Valaciclovir PO 4x2g/d gedurende 8 weken te starten.

Indien de patiënte deze behandeling niet wenst kan ze nog steeds geïncludeerd worden met hetzelfde opvolgingstraject.

Tijdens de behandeling komt de patiënte elke twee weken op raadpleging.

​

- Een amniocentese wordt ingepland na 8 weken behandeling. Voor de patiënte die geen behandeling wenst, kan de amniocentese gebeuren ten vroegste 6-8 weken na de seroconversie.

Indien PCR CMV in amnionvocht positief: tweewekelijkse echografie/neurosonografie en MRI op 28-30w

Indien PCR CMV in amnionvocht negatief: echografie en MRI (enkel in studie verband) op 28-30w

​

- Na de geboorte:

Bloedonderzoek en urine onderzoek (met bepaling PCR CMV) binnen de 72 uur na de geboorte 

Een oogtest, gehoorscreening, tranfontanellaire echografie en neonatale MRI voor de leeftijd van 21 dagen.

Patiënten die geen Valaciclovir innamen en CMV negatief testen op urine worden verder niet in de studie opgevolgd.

Om al deze onderzoeken in goede banen te leiden, gebeurt de bevalling in één van de zeven deelnemende ziekenhuizen. ​

​

- Pediatrische opvolging:

Gehoor- en evenwichtstesten op 6m - 1j - 2j - 3j - 4j

Neurologische ontwikkeling wordt getest via online vragenlijsten op 1j - 2j - 5j

​

Kost

De patiënt neemt enkel de kosten van de screening op zich (ca. 17 euro per bloedname); alle andere kosten vallen binnen studieverband. ​

​

Start/Duur 

1 Juli 2024 

Verwachte duurtijd: 5-8 jaar 

​

Verloop

Inclusie gestart sinds 01/07/2024​

​

Contact

treatcmv@uzleuven.be

​

Postnataal verloop

Om postnataal de ernst van infectie in te schatten wordt preferentieel binnen de eerste levensmaanden een reeks onderzoeken uitgevoerd: transfontanellaire echografie, MRI, oogfundus onderzoek, bloedname en audiologie. Een behandeling met Valganciclovir kan opgestart worden bij een ernstige symptomatische ziekte en kan overwogen worden bij matige symptomen. Valganciclovir kan enkel de verdere deterioratie van het ziektebeeld afremmen, de meeste symptomen zijn irreversibel. De toxiciteit van deze medicatie dient steeds mee in rekening gebracht te worden. Deze behandeling heeft geen plaats in preventie van gehoorschade of neurologische ontwikkelingsstoornissen bij asymptomatische CMV-neonaten. Voor meer informatie kan u terecht op https://cmvreg.be/news-publications/.

​

Er is vandaag nog geen standaard neonatale screening naar CMV in Vlaanderen.

​

Recente updates

TBA